镇安县历史悠久。夏朝属酆（丰）域之地；殷商、西周为蜀地。春秋时属楚之酆地，战国时归楚郇阳地。公元前221年，秦始皇统一中国，全国分为三十六郡，镇安属汉中郡辖地。
西汉时，镇安属汉中郡西城县辖地。东汉末期（公元188年—220年），镇安归益州汉中郡。三国时属郇阳辖地。西晋泰始二年（266年），分京兆南部及平阳北部设置丰阳县，属上洛郡，辖今山阳、镇安、柞水。东晋建武元年（317年）撤丰阳，镇安属上洛郡辖地。北魏太安二年（456年）复设丰阳县，属上庸郡。武则天通天元年（696年）分丰阳西（即今柞水县界牌湾以南、宁陕县的东北部及镇安县辖地）置安业县，属商州。镇安从此时起开始设县。唐景龙二年（708年）安业县属京兆府。景云元年（710年）改属商州。乾元元年（758年）改名乾元县，属京兆府，继还属商州。后汉乾祐二年（949年）改名乾佑县，属京兆府。北宋开宝九年（976年），乾佑县属永兴军路。南宋绍兴十二年（1142年），改永兴军路为京兆府路，县属该路京兆府。金朝废县，降为乾佑镇，入咸宁县隶属西安府。元代，咸宁属陕西行省；至元二十九年（1292年）复设乾佑县，属金州辖。明洪武八年（1375年），复为乾佑巡检司，属咸宁县辖。
明景泰三年（1452年秋），因咸宁、长安二县民居分散，故在乾佑巡检司北置县，取名镇安，属西安府。成化十三年（1477年），改属商州。清雍正三年（1725年），镇安属商州辖，商州直隶陕西省。民国二年（1913年）撤销西安府建制，镇安由汉中道管辖。民国22年（1933年）废除道的建制后，镇安由陕西省直辖。民国24年（1935年），镇安县改属中华民国陕西省第四行政督察专员公署管辖，至1949年。
1949年11月，镇安县全境解放。中共县委、县人民政府驻地县城前街原国民党镇安县银行（现镇安县工商银行址），隶属商洛地委、商洛行政督察专员公署领导。1958年12月，柞水县并入。1961年9月，恢复柞水县。
